DVT/PE และ Anticoagulants ก่อนสอบ: Heparin, LMWH, Warfarin, DOAC, HIT และยาแก้ฤทธิ์

VTE กับยาต้านการแข็งตัวของเลือด: หัวข้อที่ออกสอบหลายมุม

ภาวะลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดดำ (Venous Thromboembolism; VTE) ครอบคลุม Deep Vein Thrombosis (DVT) และ Pulmonary Embolism (PE) เป็นหัวข้อที่ทำให้ต้องรู้จักยาต้านการแข็งตัวของเลือดครบทุกกลุ่ม ทั้งกลไก การติดตามผล ยาแก้ฤทธิ์ และอันตรกิริยา ข้อสอบมักถามเรื่อง warfarin มากที่สุด รองลงมาคือ heparin, HIT และการเลือก DOAC

Virchow's Triad และปัจจัยเสี่ยง

ลิ่มเลือดเกิดจาก 3 ปัจจัย คือ เลือดไหลช้า (stasis), ผนังหลอดเลือดบาดเจ็บ (endothelial injury) และ เลือดแข็งตัวง่าย (hypercoagulability)

• การผ่าตัดใหญ่ โดยเฉพาะผ่าตัดข้อสะโพกและข้อเข่า
• นอนติดเตียง เดินทางไกลนาน
• มะเร็งและยาเคมีบำบัดบางชนิด (เช่น thalidomide, lenalidomide)
• การตั้งครรภ์และหลังคลอด
• ยาที่มี estrogen (ยาเม็ดคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวม, ฮอร์โมนทดแทน), raloxifene และ tamoxifen
• Antiphospholipid syndrome และภาวะลิ่มเลือดแข็งตัวง่ายทางพันธุกรรม

ระยะเวลาการรักษา

• VTE ที่มีปัจจัยกระตุ้นชั่วคราว เช่น หลังผ่าตัด — รักษา 3 เดือน
• VTE ที่ไม่มีสาเหตุชัดเจน (unprovoked) — รักษาอย่างน้อย 3 เดือน แล้วพิจารณาให้ยาต่อเนื่องระยะยาวถ้าความเสี่ยงเลือดออกไม่สูง
• VTE ในผู้ป่วยมะเร็ง — ใช้ apixaban, edoxaban, rivaroxaban หรือ LMWH ระวัง DOAC ในมะเร็งทางเดินอาหารและทางเดินปัสสาวะที่เสี่ยงเลือดออก

DOAC ใน VTE: ขนาดยาช่วงแรกต่างจาก AF

• Rivaroxaban — 15 mg วันละ 2 ครั้ง (พร้อมอาหาร) นาน 21 วัน แล้วต่อด้วย 20 mg วันละครั้ง
• Apixaban — 10 mg วันละ 2 ครั้ง นาน 7 วัน แล้วต่อด้วย 5 mg วันละ 2 ครั้ง ถ้าให้ต่อหลัง 6 เดือนอาจลดเป็น 2.5 mg วันละ 2 ครั้ง
• Dabigatran และ edoxaban — ต้องได้ยาฉีด (เช่น LMWH) นำก่อน 5–10 วัน แล้วจึงเปลี่ยนเป็นยารับประทาน

Exam Pearl: rivaroxaban และ apixaban เริ่มได้ทันทีโดยไม่ต้องมียาฉีดนำ ส่วน dabigatran และ edoxaban ต้องมี lead-in ด้วยยาฉีด ข้อนี้ออกสอบบ่อยมาก

Unfractionated Heparin (UFH)

• กลไก: จับกับ antithrombin แล้วเร่งการยับยั้ง thrombin (IIa) และ factor Xa ในสัดส่วนใกล้เคียงกัน
• ติดตามด้วย aPTT (เป้าหมายประมาณ 1.5–2.5 เท่าของค่าควบคุม) หรือ anti-Xa level
• ค่าครึ่งชีวิตสั้น หยุดยาแล้วฤทธิ์หมดเร็ว เหมาะกับผู้ที่อาจต้องผ่าตัดหรือไตบกพร่องรุนแรง
• ADR: เลือดออก, HIT, กระดูกพรุนเมื่อใช้นาน และ hyperkalemia (กด aldosterone)
• ยาแก้ฤทธิ์: protamine sulfate 1 mg ต่อ heparin 100 units (คิดจากขนาดที่ได้รับในช่วง 2–3 ชั่วโมงก่อน) สูงสุด 50 mg ต่อครั้ง

Low Molecular Weight Heparin (LMWH)

• ตัวอย่าง: enoxaparin ยับยั้ง factor Xa มากกว่า thrombin
• ขนาดรักษา: 1 mg/kg SC ทุก 12 ชั่วโมง หรือ 1.5 mg/kg วันละครั้ง
• ถ้า CrCl < 30 mL/min ให้ 1 mg/kg วันละครั้ง เพราะขับทางไต
• ไม่ต้องติดตาม aPTT ตามปกติ แต่ควรตรวจ anti-Xa level ในผู้ที่ไตบกพร่อง อ้วนมาก หรือตั้งครรภ์
• Protamine แก้ฤทธิ์ได้เพียงบางส่วน (ประมาณ 60%)
• เป็น ยาที่เลือกใช้ในหญิงตั้งครรภ์ เพราะไม่ผ่านรก ส่วน warfarin ทำให้ทารกพิการ (warfarin embryopathy) และไม่แนะนำ DOAC ในหญิงตั้งครรภ์และให้นมบุตร

Fondaparinux

ยับยั้ง factor Xa ทางอ้อมผ่าน antithrombin เพียงอย่างเดียว ให้ SC วันละครั้งตามน้ำหนักตัว (5, 7.5 หรือ 10 mg) แทบไม่เกิด HIT จึงเป็นทางเลือกในผู้ที่มีประวัติ HIT แต่ ห้ามใช้เมื่อ CrCl < 30 mL/min และ protamine แก้ฤทธิ์ไม่ได้

HIT: ออกสอบทุกปี

Heparin-induced thrombocytopenia ชนิดที่อันตราย (type II) เกิดจาก antibody ต่อ heparin–PF4 complex กระตุ้นเกล็ดเลือด ผลคือเกล็ดเลือดต่ำ แต่กลับ เกิดลิ่มเลือดอุดตันมากขึ้น

• เกล็ดเลือดลดลง > 50% จากค่าเดิม ภายใน วันที่ 5–10 หลังเริ่ม heparin (เร็วกว่านั้นได้ถ้าเคยได้ heparin ใน 100 วันที่ผ่านมา)
• ประเมินโอกาสด้วย 4Ts score (Thrombocytopenia, Timing, Thrombosis, oTher causes)
• หยุด heparin ทุกรูปแบบ รวมถึง LMWH และ heparin flush ในสายน้ำเกลือ
• เปลี่ยนเป็น non-heparin anticoagulant เช่น argatroban (ขับทางตับ เหมาะกับไตบกพร่อง), bivalirudin, fondaparinux หรือ DOAC
• ห้ามเริ่ม warfarin จนกว่าเกล็ดเลือดจะฟื้นตัว (มักถือเกณฑ์ ≥ 150,000/mm³) เพราะเสี่ยง venous limb gangrene ถ้าได้ warfarin อยู่แล้วตอนวินิจฉัย ให้หยุดและให้ vitamin K
• ไม่ควรให้เกล็ดเลือดทดแทนตามปกติ

Warfarin: ทุกอย่างที่ต้องรู้

กลไก

ยับยั้ง vitamin K epoxide reductase (VKORC1) ทำให้ร่างกายสร้าง clotting factors ที่ต้องใช้ vitamin K ได้น้อยลง ได้แก่ factor II, VII, IX, X และสารต้านการแข็งตัวของเลือดตามธรรมชาติคือ protein C และ protein S

ทำไมต้องให้ยาฉีดคู่กับ warfarin ช่วงแรก?

Factor VII และ protein C มีค่าครึ่งชีวิตสั้นที่สุด จึงลดลงก่อน INR จึงสูงขึ้นเร็วในช่วง 2–3 วันแรก แต่ยังไม่ได้ป้องกันลิ่มเลือดจริง เพราะ factor II (prothrombin) ซึ่งมีค่าครึ่งชีวิตยาวที่สุดยังไม่ลดลง และการที่ protein C ลดลงก่อนทำให้เกิดภาวะเลือดแข็งตัวง่ายชั่วคราว ซึ่งเป็นสาเหตุของ warfarin-induced skin necrosis ด้วย จึงต้องให้ยาฉีดร่วมกัน อย่างน้อย 5 วัน และจนกว่า INR ≥ 2 ติดต่อกันอย่างน้อย 24 ชั่วโมง

เป้าหมาย INR

• VTE และ AF: 2.0–3.0
• ลิ้นหัวใจโลหะตำแหน่ง mitral: 2.5–3.5

อันตรกิริยาที่ออกสอบบ่อย

INR สูงขึ้น (เสี่ยงเลือดออก)

• Amiodarone, fluconazole, metronidazole, sulfamethoxazole/trimethoprim — ยับยั้ง CYP2C9 ซึ่งเผา S-warfarin (isomer ที่แรงกว่า)
• Ciprofloxacin, erythromycin, clarithromycin
• Paracetamol ขนาดสูงต่อเนื่องหลายวัน
• สมุนไพรที่เพิ่มความเสี่ยงเลือดออก เช่น กระเทียม แปะก๊วย และน้ำมันปลาขนาดสูง

INR ลดลง (เสี่ยงลิ่มเลือด)

• Rifampicin (inducer แรงที่สุด), carbamazepine, phenobarbital
• St. John's wort
• อาหารที่มี vitamin K สูง เช่น ผักใบเขียว คะน้า บรอกโคลี และอาหารเสริมที่มี vitamin K

คำแนะนำเรื่องอาหารที่ถูกต้องคือ กินผักใบเขียวได้ แต่ให้ปริมาณสม่ำเสมอ ไม่ใช่ห้ามกิน เป็นจุดหลอกที่พบบ่อยในโจทย์ counseling

การจัดการ INR สูง

• INR สูงกว่าเป้าแต่ < 4.5 ไม่มีเลือดออก — ลดขนาดยาหรืองดยา 1 มื้อ แล้วติดตาม INR
• INR 4.5–10 ไม่มีเลือดออก — งด warfarin 1–2 มื้อ ไม่จำเป็นต้องให้ vitamin K เป็นประจำ
• INR > 10 ไม่มีเลือดออก — งด warfarin และให้ vitamin K รับประทาน 2.5–5 mg
• เลือดออกรุนแรง ไม่ว่า INR เท่าไร — หยุด warfarin ให้ vitamin K 5–10 mg ทางหลอดเลือดดำช้าๆ ร่วมกับ 4F-PCC (หรือ FFP ถ้าไม่มี PCC)

สรุปยาแก้ฤทธิ์ (จำเป็นคู่)

• UFH → protamine sulfate
• LMWH → protamine sulfate (ได้บางส่วน)
• Fondaparinux → ไม่มียาแก้ฤทธิ์เฉพาะ
• Warfarin → vitamin K + 4F-PCC
• Dabigatran → idarucizumab
• Apixaban, rivaroxaban, edoxaban → andexanet alfa หรือ 4F-PCC

เมื่อไรห้ามใช้ DOAC?

• ลิ้นหัวใจเทียมชนิดโลหะ
• Mitral stenosis ระดับปานกลางถึงรุนแรง
• Antiphospholipid syndrome โดยเฉพาะกลุ่มที่ผลตรวจบวกทั้ง 3 ชนิด (triple-positive) ให้ใช้ warfarin
• หญิงตั้งครรภ์และให้นมบุตร
• ไตบกพร่องรุนแรง (เกณฑ์แตกต่างกันในแต่ละตัว)
• ใช้ร่วมกับ strong CYP3A4/P-gp inducers เช่น rifampicin

การให้คำแนะนำผู้ป่วย

• สังเกตอาการเลือดออก: เลือดออกตามไรฟัน ปัสสาวะสีแดงหรือสีน้ำล้างเนื้อ อุจจาระดำ จ้ำเลือดตามตัว
• หลีกเลี่ยง NSAIDs และ aspirin ที่ซื้อเอง ถ้าปวดให้ใช้ paracetamol ในขนาดที่เหมาะสม
• แจ้งทันตแพทย์และแพทย์ทุกครั้งว่าใช้ยาต้านการแข็งตัวของเลือด
• ลืมยา DOAC ชนิดวันละ 2 ครั้ง ให้กินทันทีถ้ายังไม่เกิน 6 ชั่วโมงจากเวลาเดิม ชนิดวันละครั้งให้กินทันทีถ้ายังไม่เกิน 12 ชั่วโมง ถ้าเลยกว่านั้นให้ข้ามไปมื้อถัดไป ห้ามกินเพิ่มเป็น 2 เท่า

จุดหลอกที่ข้อสอบชอบใช้

1. INR สูงแล้วแปลว่าได้ผลแล้ว

INR ที่ขึ้นใน 2–3 วันแรกมาจาก factor VII ลดลง ยังหยุดยาฉีดไม่ได้ ต้องให้คู่กันครบอย่างน้อย 5 วัน

2. HIT แล้วเปลี่ยนเป็น enoxaparin

LMWH มี cross-reactivity กับ antibody ของ HIT ได้ ห้ามใช้แทน UFH ในผู้ป่วย HIT

3. Dabigatran ใน VTE ไม่ต้องให้ยาฉีดนำ

ผิด dabigatran และ edoxaban ต้องมียาฉีดนำ 5–10 วันก่อน

4. ห้ามกินผักใบเขียวเมื่อใช้ warfarin

ผิด ให้กินได้ในปริมาณสม่ำเสมอ สิ่งที่ทำให้ INR แกว่งคือการเปลี่ยนปริมาณผักกะทันหัน

ตัวอย่างข้อสอบ

ผู้ป่วยหญิงอายุ 45 ปี ได้รับ warfarin รักษา DVT INR คงที่ 2.4 ต่อมาเป็นกระเพาะปัสสาวะอักเสบ แพทย์สั่ง sulfamethoxazole/trimethoprim 5 วัน ข้อใดเป็นการจัดการที่เหมาะสมที่สุด?

• A. เพิ่มขนาด warfarin เพราะยาปฏิชีวนะลดการดูดซึม
• B. ไม่ต้องทำอะไร เพราะใช้เพียง 5 วัน
• C. ติดตาม INR ใกล้ชิดภายใน 3–5 วัน หรือพิจารณาเปลี่ยนเป็นยาปฏิชีวนะที่มีอันตรกิริยาน้อยกว่า
• D. หยุด warfarin ระหว่างได้ยาปฏิชีวนะ

เฉลย: C

Sulfamethoxazole ยับยั้ง CYP2C9 ทำให้ระดับ S-warfarin สูงขึ้น INR เพิ่มขึ้นได้อย่างมีนัยสำคัญแม้ใช้ระยะสั้น ควรเลือกยาปฏิชีวนะอื่นถ้าทำได้ หรือติดตาม INR อย่างใกล้ชิดและพิจารณาลดขนาด warfarin การหยุด warfarin เองเพิ่มความเสี่ยงลิ่มเลือดกลับมา

สรุปจำก่อนเข้าห้องสอบ

• UFH ติดตาม aPTT แก้ฤทธิ์ด้วย protamine, LMWH ปรับขนาดเมื่อ CrCl < 30
• HIT: เกล็ดเลือดลด > 50% วันที่ 5–10 หยุด heparin ทุกชนิด ใช้ argatroban และยังไม่เริ่ม warfarin
• Warfarin ต้องให้คู่ยาฉีดอย่างน้อย 5 วัน และจนกว่า INR ≥ 2 นาน 24 ชั่วโมง
• Rivaroxaban/apixaban เริ่มได้เลย, dabigatran/edoxaban ต้องมียาฉีดนำ
• หญิงตั้งครรภ์ใช้ LMWH, ลิ้นหัวใจโลหะและ APS ใช้ warfarin
• จับคู่ยาแก้ฤทธิ์ให้แม่น: dabigatran–idarucizumab, Xa inhibitors–andexanet alfa

อ่านจบแล้วลองไปทำข้อสอบหมวดหัวใจและหลอดเลือดต่อทันที โดยเฉพาะโจทย์อันตรกิริยาของ warfarin ซึ่งเป็นข้อที่ออกสอบบ่อยและต้องจำได้ว่ายาไหนทำให้ INR ขึ้นหรือลง